Catalogue : Details
 | Beate Katharina StraubBedeutung Lipidtropfen-assoziierter Proteine für Steatose, Steatohepatitis und maligne Transformation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ISBN: | 978-3-8440-3569-8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Series: | Forum Moderne Pathologie - Forum Modern Pathology Herausgeber: Prof. Dr. med. Peter Schirmacher Heidelberg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Volume: | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Keywords: | Lipidtropfen; Adipophilin; Perilipin; Leber; Steatose; Hepatokarzinogenese | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Type of publication: | Professorial dissertation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Language: | German | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pages: | 156 pages | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Figures: | 50 figures | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Weight: | 234 g | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Format: | 21 x 14,8 cm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bindung: | Paperback | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Price: | 26,80 € / 33,50 SFr | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Published: | April 2015 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Abstract: | Die hepatozelluläre Steatose, die pathologische Lipidtropfen akkumulation in Hepatozyten, ist die häufigste Lebererkrankung in den westlichen Industrieländern und Grundlage von Entzündung (Steatohepatitis), Fibrose und Sekundär folgen wie Leber zirrhose und Hepatozellulärem Karzinom. Ursächlich für eine Steatose sind v.a. Alkohol, das metabolische Syndrom, Medika mente und eine chronische Hepatitis C. Lipidtropfen sind dy na mische Zellorganellen, die aus einem neutralfett reichen Kern bestehen, auf deren Oberfläche amphiphile Pro teine der PAT/Perilipin-Familie eingelagert sind. Die PAT-Proteine Perilipin, Adipo philin, TIP47, S3-12 und MLDP (Perilipine 1-5) sind essen tiell für Bildung, Auf recht erhaltung und Abbau hepatozytärer Lipid tropfen; so ver hindert das Fehlen von Perilipin in der Maus die Entstehung einer Adipositas, das Fehlen von Adipo philin oder TIP47 die Ent wicklung einer Fettleber. Ziel der vorliegenden Habilitationsarbeit war es, die pathophysiologische Rolle von Lipidtropfen-assoziierten Proteinen der PAT-/ Perilipin-Familie für Stea tose, Steatohepatitis und maligne Transformation zu klären, um eine Grundlage für diagnostische und therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln. Mit proteinbiochemischen, molekularbiologischen und mikroskopischen Metho den konnte im Rahmen der vorgestellten Habilitationsarbeit gezeigt werden, dass Perilipin, das als adipozyten-spezifisch galt, de novo in humaner Stea tose gebildet wird. In normaler Leber, bei Steatose unterschiedlicher Genese und bei Steatohepatitis in situ und in vitro kommen PAT-Proteine differentiell in hepa tischen Sternzellen und Hepatozyten, in den verschiedenen Leberzonen, sowie an unterschiedlich großen Lipidtropfen vor. Die Proteinmenge von Perilipin und Adipophilin, nicht jedoch von TIP47, korreliert positiv mit der Triacyl gylceridmenge der Hepatozyten. Um die Dynamik der differentiellen PAT-Expres sion bei Steatose untersuchen zu können, wurde ein Langzeit-Zellkultur modell ent wickelt, das besser als bislang gängige Modelle eine humane Steatose wider spiegelt. In Langzeit zell kultur modellen sowie in Leberbiopsien von Patienten mit ver schiedenen akuten und chronischen steatotischen Lebererkrankungen konnte ge zeigt werden, dass PAT-Proteine sequentiell bei der Lipidtropfen reifung an Lipid tropfen rekrutiert bzw. in Hepatozyten hochreguliert und über PPAR? und PPAR? sowie post trans lational über alternatives Spleißen, Lipidtropfenfusion und Lipo lyse reguliert werden. Da Lipide in Routine-Prozessierungsverfahren natur gemäß herausgelöst werden, stellen immunhistochemische Färbungen von PAT-Pro teinen eine wertvolle diagnostische Hilfe bei Krankheiten dar, die mit einer Lipid tropfenakkumulation einhergehen. Während TIP47 und MLDP kleine, neu ge bildete Lipidtropfen bei akuter mikrovesikulärer Steatose charakterisieren, stellt Adipo philin einen robusten generellen Marker für Lipidtropfen auch in anderen Zell typen dar. Perilipin hingegen ist wichtig ist für die Langzeitspeicherung von Lipiden bei makrovesikulärer Steatose und steuert über Hormon-abhängige Phos pho rylierung die Lipolyse. Bei maligner Transformation kommt es zu einer vermehrten Bildung kleiner Lipidtropfen und einer Überexpression der assoziierten Proteine Adipo philin, TIP47 und MLDP, möglicherweise als Ausdruck einer veränderten Stoff wechsel lage der Tumorzellen (Warburg-Effekt/lipogener Phänotyp). Adipophilin korre liert hierbei positiv mit der Proliferationsrate. Bei Herunter regulation von TIP47 und/oder Adipophilin in Kulturzellen über siRNA oder shRNA werden weniger, jedoch tendenziell größere Lipidtropfen gebildet, mit insgesamt redu zierter Neutralfetteinlagerung trotz konsekutiver Erhöhung der respektiven anderen PAT-Proteine MLDP bzw. Perilipin. Interessanterweise ist bei Reduktion von Adipophilin und vor allem TIP47 auch die Vitalität der Zellen reduziert. In einem in Kooperation durchgeführten Mausmodell einer Diethylnitrosamin-indu zierten Hepato karzino genese weisen Mäuse unter Hochfettdiät im Vergleich zu Mäusen unter Normaldiät nicht nur vermehrt hepatozelluläre Karzinome auf, sondern die hepatozellulären Karzinome zeigen auch eine stärkere neoplastische Steato genese. Zusammenfassend werden PAT-Proteine bei Steatose, Steatohepatitis und hepatozellulären Karzinomen differentiell exprimiert und stellen damit inte res sante diagnostische und therapeu ti sche Zielstrukturen dar. Zukünftige Studien in vivo müssen dezidiert Vor- und Nachteile einer Verminderung von Lipidtropfen über assoziierte PAT-Proteine belegen, da nicht nur die Akkumulation von Lipid tropfen, sondern auch ein Mangel an intrazellulären Lipidtropfen über Freisetzung freier Fett säuren schädlich ist. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
